”Det er ikke noget, vi er vant til at se med denne type patienter. Det er rigtig vigtige data. Vi plejer normalt aldrig at erklære stadium IV-patienter for raske, men vi begynder nok alligevel at se, at en lille andel af patienterne kan kaldes for langtidsoverlevere," siger Peter Meldgaard.

Nye data bakker op om anbefaling til lungekræft-patienter - faktisk er resultaterne for lille gruppe ret vilde

I løbet af efteråret 2020 opstod der en konflikt mellem Medicinrådet og rådets eksperter i fagudvalg for lungekræft i et meget langstrakt forløb om anbefaling af Keytruda (pembrolizumab) plus kemo til flere hundrede uhelbredeligt syge lungekræftpatienter - nemlig dem med metastatisk PD-L1-negativ ikke-småcellet lungekræft. 

Konflikten endte dog med enighed og med en anbefaling af pembrolizumab til denne patientgruppe. Den anbefaling bliver nu understøttet af nye overlevelsesdata fra det såkaldte Keynote-189-studie. 

”Det ser bestemt godt ud. Der er en tydelig gevinst også hos patienter uden PD-L1-ekspression,” siger Morten Hiul Suppli, afdelingslæge ved Onkologisk Afdeling, Rigshospitalet. Han er en del af Medicinrådets fagudvalg for lungekræft, som i efteråret 2020 vurderede, at patientgruppen vil opnå en moderat merværdi af pembrolizumab oveni kemo.

”Det er selvfølgelig rart at få yderligere data til at underbygge, at det var det rette (for rådet, red.) at anbefale pembrolizumab også til denne patientgruppe,” siger han.

PD-L1-udtrykket fortæller om, hvor høj koncentration af antigenet PD-L1, der er i en patients kræftceller – PD-L1 er en slags ’bremseklodser’, der forhindrer kroppens naturlige immunforsvar i at genkende og bekæmpe kræftcellerne.

Medicinrådet besluttede allerede i april  2019 at godkende kombinationsbehandlingen til næsten samme gruppe patienter, men kun dem med et PD-L1-udtryk på mellem 1 og 49 procent. Dengang råbte flere læger vagt i gevær og kritiserede Medicinrådet for dets beslutning om ikke også at tilbyde behandlingen til patienter med et PD-L1-udtryk på under en procent. PD-L1-negative patienter udgør ca. en tredjedel af patienterne med ikke-planocellulær ikke-småcellet lungekræft i Danmark.

Men der er bestemt gevinst ved at behandle PD-L1-negative patienter med immunterapien pembrolizumab oveni dobbelt kemoterapi, viser de nye opfølgningsdata fremlagt på lungekræftlægernes kongres WCLC 2020 .

Faktisk lander den samlede treårige overlevelse på 23,3 måneder i den gruppe, som fik pembrolizumab-kemo, hvorimod den kun er 5,3 måneder i gruppen, som fik snydemedicin (placebo), når man kigger på PD-L1-negative patienter isoleret.

Hos patienter med det højeste udtryk af PD-L1 lyder overlevelsestallene på 43,7 måneder versus 30,0 måneder.

Peter Meldgaard, klinisk lektor og overlæge ved Kræftafdelingen på Aarhus Universitetshospital, er også begejstret for de nye resultater:

”Der er tendenser, der tyder på, at jo tidligere, man kommer i gang med behandlingen des bedre. Patienterne responderer ikke helt så godt, hvis vi først sætter dem i gang i anden linje,” siger han.

Lille andel bliver langtidsoverlevere

Han pointerer ydermere, at de opdaterede data viser, at en mindre gruppe patienter med metastatisk NSCLC (ikke-småcellet lungekræft, red.) bliver langtidsoverlevere efter behandling med immunterapi. 56 ud af de i alt 616 patienter i KN-189 gennemførte de to års planlagte behandling med pembrolizumab. Heraf var 45 patienter i live efter fire år uden forværring.

”Det er ikke noget, vi er vant til at se med denne type patienter. Det er rigtig vigtige data. Vi plejer normalt aldrig at erklære stadium IV-patienter for raske, men vi begynder nok alligevel at se, at en lille andel af patienterne kan kaldes for langtidsoverlevere. Ligesom vi ser det ved de maligne melanomer (modermærkekræft, red.), hvor en betydelig andel stadium IV-patienter faktisk bliver raske. Det er noget, vi har ønsket os at se meget længe,” siger Peter Meldgaard. 

Selvom Medicinrådet endte med at godkende pembrolizumab og dobbelt-kemoterapi mod metastatisk ikke-småcellet lungekræft uanset PD-L1-status, så vil anbefalingen blive taget op til genovervejelse, når der foreligger toårs danske behandlingsdata, fortæller Morten Suppli. 

”De danske data skal underbygge yderligere, at det også var det rette at anbefale pembrolizumab oveni kemo til denne patientgruppe også,” siger han. 

Et væsentligt videnskabeligt spørgsmål er fortsat, hvorfor nogle patienter med ikke-småcellet lungekræft med metastaser bliver langtidsoverlevere på behandling med immunterapi, mens andre kun har lille eller ingen effekt af behandlingen. Det ligger Peter Meldgaard på sinde at blive klogere på.

”Det er vigtigt at finde ud af, om der er karakteristika, som gør, at vi på et tidligt tidspunkt kan forudsige, hvem der vil have gavn af immunterapi og hvem, der ikke vil. Men det kræver, at MSD går tilbage i deres rå-data og analyserer lige præcis de her patienter. Vi har længe forsøgt at få dem til at gå ind i et biomarkør-finding studie på de her patienter,” siger Peter Meldgaard.

Han tilføjer:

”På Kræftafdelingen i Aarhus tager vi blodprøver på alle kræftpatienter – også dem, der er blevet behandlet med pembrolizumab. Så vi vil kunne gå tilbage og se f.eks., hvordan deres tumor-DNA ser ud i plasma. Bliver det clearet på fire år? Eller er det blevet clearet på to år – hos de patienter, der bliver langtidsoverlevere? Det er sådanne spørgsmål, det bliver relevant at få svar på for, at vi i fremtiden kan administrere behandlingen bedst muligt.”

Peter Meldgaard og hans kolleger er så småt i gang med analyserne, og de har set de første spæde tegn på nogle molekylære forandringer, som måske kan vise sig relevante.

”Vi har analyseret få af de patienter, der har fået pembrolizumab, og her ser vi tendenser til nogle protein- og DNA-forandringer, som måske – hvis de blev analyseret i et større setup – kunne gøre os klogere,” siger Peter Meldgaard og slutter:  

”Det er vigtigt at kigge efter biomarkører i tumorvævet og specielt i det cirkulerende tumor-DNA. Her tror jeg, at vi kan komme langt med at identificere, hvilke patienter, der har gavn af immunterapi og hvilke, som ikke har, samt få en ide om, hvilke patienter, der kan blive langtidsoverlevere.” 

 

 

Baggrund: Den langvarige sag om Keytruda (pembrolizumab) plus kemo

I realiteten tager sagen sin begyndelse tilbage i april 2019, hvor Medicinrådet besluttede ikke at anbefale pembrolizumab til patienter med PD-L1-ekspression <1%, da det dengang vurderede, at der for denne gruppe ikke var et rimeligt forhold mellem klinisk effekt og omkostninger. Den beslutning tog rådet imidlertid op til revision på baggrund opdaterede data med længere opfølgningstid fra Keynote-189-studiet i begyndelsen af 2020. Grundet coronapandemien tog det flere måneder, førend sagen igen dukkede op på dagsordenen.

På baggrund af de opdaterede data udarbejdede fagudvalget vedr. lungekræft en ny vurderingsrapport, som blev fremlagt for Medicinrådet på rådsmødet den 24. august i år. Herefter blev vurderingen af lægemidlets værdi godkendt, og den endelige anbefaling blev dagsordenssat til rådsmødet den 23. september. I stedet for en anbefaling, blev resultatet af dette møde imidlertid, at Medicinrådet indførte såkaldt udvidet fagligt clock-stop med reference til, at rådet mente, at der fortsat var faglige spørgsmål til godkendelsesstudiet, der ikke var besvaret tilstrækkeligt i vurderingsrapporten.

Medicinrådets ageren i sagen førte til, at fagudvalget vedrørende lungekræft i protest satte al sagsbehandling på hold. Udvalget mente, at Medicinrådet ikke delagtiggjorde det beslutningsprocesserne og i det hele taget arbejdede i modstrid med de aftalte arbejdsgange.

I oktober 2020 besluttede Medicinrådet så efter en usædvanlig lang sagsbehandling at anbefale kræftlægemidlet Keytruda (pembrolizumab) i kombination med kemoterapi til patienter med bestemt type uhelbredelig lungekræft - nemlig af typen ikke-planocellulær, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og PD-L1-ekspression <1 procent. Anbefalingen er indtil videre begrænset til to år.

 

 

Baggrund: Tvist om PD-L1-udtryk

Medicinrådet besluttede på et møde 10. april 2019 at godkende kombinationsbehandlingeni til næsten samme gruppe patienter, men kun dem med et PD-L1-udtryk på mellem 1 og 49 procent. Dengang råbte flere læger vagt i gevær og kritiserede Medicinrådet for dets beslutning om ikke også at tilbyde behandlingen til patienter med et PD-L1-udtryk på under en procent. PD-L1-negative patienter udgør ca. en tredjedel af patienterne med ikke-planocellulær ikke-småcellet lungekræft i Danmark.

Men fremover er det nu ikke længhere kun de PD-L1-positive NSCLC-patienter, som kan blive tilbudt behandling med pembrolizumab og platinbaseret kemoterapi i første linje.

Men hvad er PD-L1-utrykket?

Den store mængde af mutationer der ses i lungekræftceller, gør dem til mål for angreb fra immunsystemets T- lymfocytter. Imidlertid har kræftcellerne mange måder at afværge disse angreb på, blandt andet ved hjælp af et overfladeprotein, der er benævnt Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1). Det interagerer med Programmed Death-1 (PD-1), som findes på overfladen af T-lymfocytterne. Interaktionen gør, at T-lymfocytten inaktiveres. PD-L1 findes i en mængde, der varierer fra tumor til tumor (fra patient til patient).

Der er udviklet stoffer, der kan hæmme interaktionen mellem PD-L1 og PD-1. Denne behandling kaldes i daglig tale immunterapi.

Forekomsten af PD-L1 på overfladen af kræftcellerne (PD-L1-ekspressionen) hos patienter med lungekræft er korreleret til effekten af disse stoffer, hvorfor PD-L1 bruges som markør for selektion af patienter til behandling. PD-L1-ekspressionen angives som andelen af tumorceller med PD-L1-ekspression på overfladen.

 

Del artiklen med dine venner