"I realiteten har vi ingen mulighed for at tilbyde patienterne CAR-T-celleterapi – en behandling, der vel at mærke har vist bemærkelsesværdigt positive og holdbare resultater blandt patienter med dårlig prognose, hvor kemoterapi har en begrænset effekt," siger Judit Jørgensen.

Overlæge i hård kritik: Danmark halter bagefter i behandling

De regionale lægemiddelkomitéer tilbageviser nemlig konsekvent ansøgningerne med henvisning til, at Medicinrådet har afvist behandlingen, lyder kritikken fra Judit Jørgensen, overlæge på Hæmatologisk Afdeling ved Aarhus Universitetshospital.

De amerikanske og de europæiske lægemiddelmyndigheder har godkendt CAR-T-celleterapierne Yescarta (axicabtagene ciloleucel) og Kymriah (tisagenlecleucel) i tredje linje til patienter med tilbagefald eller ikke-behandlelig diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), som er en type Non-Hodgkins lymfom. I Danmark valgte Medicinrådet i februar sidste år at afvise behandlingerne som mulige standardbehandlinger til patientgruppen med den begrundelse, at »der ikke var et rimeligt forhold mellem lægemidlernes kliniske merværdi og omkostningerne ved behandlingen sammenlignet med bedste tilgængelige behandling.« Medicinrådet pegede også på, at data i ansøgningerne stammede fra fase II-studier, og af denne grund blev evidensens kvalitet vurderet til at være meget lav.

CAR-T celleterapi er et medicinsk fremskridt, der flytter grænserne for, hvordan vi kan angribe kræftsygdom. Lægemidlerne baserer sig på, at lægerne høster patientens egne hvide blodlegemer, de såkaldte T-celler. Cellerne bliver gen-modificeret i et laboratorium og tilført en form for virus, der ændrer på deres evne til at genkende overfladestrukturer, som er specielle for kræftceller. På den vis kan T-cellerne rette et frontalt angreb mod kræftcellerne. 

En gordisk knude

Medicinrådets afvisning af de to behandlinger har ifølge Judit Jørgensen skabt en slags gordisk knude. For selvom de behandlende læger i realiteten kan ansøge og få grønt lys af de regionale lægemiddelkomitéer til at behandle patienter med fremskreden DLBCL med CAR-T-celleterapi i tredje linje, så er behandlingen de facto ikke mulig, mener hun.

"Sundhedsministeriet og Sundhedsstyrelsen har meldt ud, at Medicinrådets vurderinger kun er vejledende. Men de regionale lægemiddelkomitéer afviser vores ansøgninger med henvisning til, at de patienter, vi søger om behandling til, opfylder behandlingskriterierne i de studier, som danner grundlag for EMA godkendelse og Medicinrådets sagsbehandling. Så i realiteten har vi ingen mulighed for at tilbyde patienterne CAR-T-celleterapi – en behandling, der vel at mærke har vist bemærkelsesværdigt positive og holdbare resultater blandt patienter med dårlig prognose, hvor kemoterapi har en begrænset effekt," siger Judit Jørgensen.

Siden Medicinrådet afviste Yescarta og Kymriah mod relapseret/refraktær DLBCL har man i Danmark ansøgt lægemiddelkomitéerne om lov til at behandle DLBCL-patienter med CAR-T-celleterapi to gange. Begge gange med et afslag på ansøgningerne som resultat.

CAR-T-celleterapi i udlandet

I den periode, hvor Medicinrådet behandlede ansøgningerne fra de to medicinalvirksomheder bag Yescarta og Kymriah, kunne danske DLBCL-patienter, som levede op til inklusionskriterierne i godkendelsesstudierne, under særlige omstændigheder få CAR-T-celleterapi i udlandet. Det kunne de i henhold til Sundhedsloven (kapitel 22, paragraf 89). Og det kunne de, fordi de højtspecialiserede behandlingerne var godkendt af de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA og de europæiske lægemiddelmyndigheder EMA. I perioden blev to danske patienter fra Aarhus behandlet i USA.

"Der var et vindue i den periode, hvor Medicinrådet tog stilling til behandlingerne. Men det vindue er lukket igen, fordi rådet er kommet med en endelig vurdering. Den eneste mulighed, vi har i dag, er, at vi kan forsøge at få patienterne inkluderet i en klinisk protokol med CAR T i udlandet. Patienterne kan også selv betale for behandlingen i udlandet. Det er en omstændelig proces. Vores patienter er meget syge, og de vil derfor ofte ikke have tid til at vente den tid, det tager," siger Judit Jørgensen.

Formand afviser kritik

Formand for den regionale lægemiddelkomité i Region Midtjylland og medlem af Medicinrådets formandskab, Jørgen Schøler Kristensen, afviser kritikken.  Han kan ikke udtale sig om de konkrete behandlingsansøgninger, men han vil gerne kommentere på, hvordan arbejdet i regionen generelt foregår. 

"Det er ikke sådan, at vi konsekvent afviser en behandlingsansøgning, fordi det pågældende lægemiddel har været behandlet og er blevet afvist i Medicinrådet. Vi afviser, hvis der på baggrund af en faglig gennemgang af ansøgningen ikke er god nok argumentation for at godkende behandlingen. Vi arbejder efter det syvende princip, hvilket betyder, at alle patienter har ret til at få deres sager vurderet. Det gør vi meget ud af at leve op til," siger Jørgen Schøler Kristensen.

I Region Midtjylland er det Klinisk Farmakologisk Afdeling ved Aarhus Universitetshospital, der varetager den faglige gennemgang af behandlingsansøgningerne. Bliver der ansøgt om behandling med et lægemiddel, som Medicinrådet har afvist, lægger Klinisk Farmakologisk Afdeling vægt på, om den patient, som der ansøges om behandling til, har en anden profil end de patienter, der er vurderet i Medicinrådets anbefaling.

"Men det er ikke sådan, at patienter, som ikke har en anden profil, nødvendigvis får afslag på behandling. Så sort-hvidt kan det slet ikke stilles op. Der kan være særlige forhold ved den enkelte patients sag, der gør, at der er et fagligt grundlag for at anbefale behandlingen til netop dén patient," siger Jørgen Schøler Kristensen.

Han tilføjer: "Når vi har afvist at anbefale CAR-T-celleterapi til DLBCL i tredje linje, er det altså med henvisning til den faglige argumentation i ansøgningerne. Der er ingen automatik i afslagene. At Medicinrådet har lavet en anbefaling, som Region Midtjylland har valgt at følge, blokerer ikke for, at de behandlende læger kan søge om at få lov til at bruge lægemidlet alligevel. Det er selvfølgelig ikke nogen garanti for, at lægerne altid får det, som de gerne vil have det – men hvis de rette omstændigheder er der, vil de få grønt lys."

Jørgen Schøler Kristensen påpeger, at der i Region Midtjylland er blevet indført flere behandlinger, som ikke anbefales af Medicinrådet. Det gælder både standardbehandlinger, behandlinger, der endnu ikke har været behandlet i Medicinrådet og behandlinger, som er blevet afvist af Medicinrådet.

"Vi gør meget ud af at have en ordentlig og gennemsigtig sagsbehandling. Vi har stor forståelse for, at der er mange aktører på det her felt, som alle har deres grunde til at agerer, som de gør. Vi tager ikke parti, vi ser alene på de faglige argumenter," siger Jørgen Schøler Kristensen.  

Meget svært at skaffe evidens

Herhjemme er der kun godkendte standardbehandlinger til DLBCL i første og anden linje. Hvis patienterne er refraktære eller får tilbagefald efter behandling med højdosis kemoterapi, bliver de for nuværende tilbudt fornyet traditionel kemoterapi eller en eksperimentel behandling. Det er kun få procent af patienterne, der responderer på de traditionelle tredje linjebehandlinger. Eksperimentelle behandlinger i kliniske protokoller kan give adgang til nye behandlinger, men effekten og bivirkningsprofilen af de eksperimentelle behandlinger er endnu ikke fuld belyst, da formålet med protokollen er at indsamle disse data. Det er, ifølge Judit Jørgensen, et etisk dilemma at henvise en patient til eksperimentel behandling, når der eksisterer en dokumenteret og godkendt behandling – som patienten endnu ikke har fået, men jo desværre heller ikke har adgang til.

"Vi har at gøre med en patientgruppe, hvis prognose er meget dårlig med en gennemsnitslevetid på ca. seks måneder. Jeg har svært ved at forstå, at vi ikke kan få adgang til at tilbyde dem CAR-T-celleterapi, som er en behandling, der ville kunne få ca. 40 procent af patienterne i langvarig remission. Andre lande i  Europa og udvalgte lande udenfor Europa har godkendt CAR-T-celleterapi til DLBCL, og i USA, hvor de har behandlet over 1000 patienter, ser vi, at behandlingerne faktisk performer lige så godt i en real world setting, som de gjorde i de kliniske studier. Det hører til sjældenhederne," siger Judit Jørgensen.

Hun tilføjer: "Medicinrådet tildeler klinisk merværdi for nye behandlinger i forhold til standardbehandlinger.  Men problemet er jo, at ikke findes en standardbehandling, når det kommer til tredje linjebehandling af DLBCL. Så den dokumentation rådet kræver, er nærmest umulig at skaffe. Nu hvor CAR-T-celleterapi er standard i de fleste udviklede lande, vil ingen medicinfirmaer starte en fase III protokol alene for at få godkendelse i Danmark."

Hun påpeger, at Medicinrådet i januar 2020 godkendte CAR-T-cellebehandling til børn med akut lymfatisk leukæmi (ALL) på baggrund af et lignende fase II-studie og evidensgrundlag.

Danmark er bagerst i bussen

De senere år har målrettet og personlig medicin haft et stort fagligt og politisk fokus, og det er, ifølge Judit Jørgensen, frustrerende at observere, hvordan de mange storladne visioner ikke bliver fulgt op af handling, når det kommer til CAR-T-celleterapi.

"Det er sørgeligt at være vidne til, at vi i et land som Danmark, der tidligere har været ledende inden for eksperimentel forskning og kliniske protokoller, nu i den grad halter efter de andre europæiske lande inden for så vigtigt et felt. Der er sågar nogle østeuropæiske lande, som kan tilbyde behandlinger, vi ikke kan. Vi kan ikke være det bekendt over for patienterne, og vi kan ikke være det bekendt i forhold til vores renommé ud ad til," siger Judit Jørgensen.

"Hvorfor skulle vi blive tildelt protokoller med CAR-T-celleterapi til DLBCL, når vi ingen erfaring har med behandlingen herhjemme? Min forventning er, at vi snart vil se protokoller til patienter, der er blevet behandlet med CAR-T-celleterapi, og dem vil Danmark også være ekskluderet fra. Det er ikke holdbart," siger hun.

QALY kan være en vej ud

Medicinrådet skal fra januar 2010 implementere måleenheden QALY (kvalitetsjusteret leveår) i rådets proces og metode som hjælp til at vurdere, om ny sygehusmedicin skal anbefales som standardbehandling. QALY er et standardiseret mål, der kombinerer livskvalitet og overlevelse, og det kan anvendes til at sammenligne sundhedsforbedringer på tværs af sygdomme, behandlingsformer og indsatsområder, skriver Medicinrådet. QALY er taget i brug i flere af de lande vi normalt sammenligner os med, heriblandt Norge, Sverige og England.

"Hvis Medicinrådet vil revurdere CAR-T-præparater i henhold til QALY, vil der være håb for godkendelse, men rygterne siger, at de præparater, der er blevet vurderet ud fra nuværende metode, ikke kan revurderes i henhold til QALY. Jeg forventer, at indførslen af QALY vil komme de dyre engangsbehandlinger til gode, heriblandt CAR-T-celleterapi. For jo længere remission et præparat kan sikre patienterne, des billigere vil det jo i princippet blive per år," siger Judit Jørgensen.

Den langvarige remission, som er observeret i fase II-studierne på Yescarta og Kymriah, har ført til, at der nu pågår fase III-studier, der sammenligner stamcelletransplantation med CAR-T-celleterapi i anden linje til DLBCL.

"Det er muligt, at vi inden længe vil se data, der viser, at CAR-T-celleterapi kan overflødiggøre transplantation for patienter med tilbagefald af DLBCL. Min forventning er, at vi vil se de første data fra disse studier på ASH i år. Hvis de falder positivt ud, så har jeg svært ved at tro, at Medicinrådet kan fastholde afvisningen af CAR-T-celleterapi til recidiverende DLBCL," siger Judit Jørgensen.

Hun tilføjer: "I regi af Dansk Hæmatologisk Selskab er vi i gang med at etablere et CAR-T-celleterapi-udvalg og udarbejde retningslinjer for, hvilke patienter, der er kandidater til behandlingen. Jeg er dog bange for, at det ikke vil rykke ved den nuværende situation."

Virksomheder kan anmode om revurdering

Medicinrådet oplyser, at Danske Regioner har sendt et udkast til ny metode- og procesvejledning for rådets vurdering af nye lægemidler i høring. Processen for revurderingen af en anbefaling er beskrevet i afsnit 10 i udkastet til procesvejledningen.

Her står: "Virksomheder kan anmode Medicinrådet om at revurdere en anbefaling. Medicinrådet vil som udgangspunkt være positivt indstillet overfor dette, hvis der foreligger nye informationer, der viser betydende ændring i den kliniske effekt og sikkerhed og/eller i resultatet af den sundhedsøkonomiske analyse."

Emner: Hodgkin lymfom

Del artiklen med dine venner