”Det er en rigtig god effekt, hvor patienter får nedsat deres risiko for tilbagefald markant. Det har været næste skridt og længe ventet,” siger Inge Marie Svane om behandlingen med immunterapi efter operation for modermærkekræft. Arkivfoto

Kræftkongressen ESMO var fyldt med gode nyheder - her er de største

ESMO2021 demonstrerede, at immunterapi igen står til at rykke frem i behandlingslinjerne. Men nye typer af målrettede behandlinger og behandlingskombinationer haler ind og viser potentiale til at kunne dominere kommende års kongresser med fase III-resultater. 

Den europæiske kræftkongres ESMO2021, der fandt sted 16. til 21. september, var pakket med praksisændrende resultater – også i højere grad end den amerikanske pendant ASCO, der blev afholdt i starten af juni 2021.

Det mest øjenåbnende resultat på kongressen var fra fase III-studiet DESTINY-Breast03. Her blev antistof-lægemiddelkonjugatet Enhertu (trastuzumab deruxtecan, T-DXd) sammenlignet direkte med det i forvejen potente lægemiddel Kadcyla (trastuzumab emtansin, T-DM1).

De to lægemidler blev testet på kvinder med tidligere behandlet HER2-positiv metastatisk brystkræft, og resultatet viste, at T-DXd opnåede en uhørt overlegen tid inden forværring (progressionsfri overlevelse), der bør blive praksisændrende, konstaterede den tydeligt rørte forsker, der præsenterede resultaterne, Javier Cortes fra Vall d’Hebron Institute of Oncology i Barcelona, Spanien. 

1: Dansk forsker: Et uhørt resultat

Også i Danmark var brystkræftlægernee imponerede. De danske brystkræftlæger, som Sundhedspolitisk Tidsskrifts søstersite Onkologisk Tidsskrift var i kontakt med, vurderede, at T-DXd ligner fremtidens behandling mod HER2-positiv brystkræft. 

“Man når op på en øgning i progressionsfri overlevelse på halvandet år (sammenlignet med T-DM1, red.). Det er uhørt,” udtalte Christina Bjerre. Hun er afdelingslæge på Afdeling for Kræftbehandling på Rigshospitalet. 

Resultaterne forskningen viste, at kvinderne, som fik i T-DXd, opnåede en median progressionsfri overlevelse på 25,1 måneder, mens de, der fik T-DM1, kun nåede en en median progressionsfri overlevelse på 7,2 måneder. 

Der mangler fortsat data på samlet overlevelse til at kunne fastslå en statistisk signifikant forskel på de to behandlingsgrupper, men efter 12 måneder lå overlevelsesraten på 94,1 procent i T-DXd-gruppen sammenlignet med 85,9 procent i T-DM1-gruppen. 

“Med de tal ser det unægteligt ud til, at T-DXd vil erstatte T-DM1 som andenlinjebehandling for disse brystkræftpatienter,” sagde Christina Bjerre. 

2: Effekt på tværs af HER2-positive kræftformer

T-DXd demonstrerede også lovende responsrater mod HER2-muteret ikke-småcellet lungekræft i fase II-studiet DESTINY-Lung01.

De første resultater fra studiets gruppe, hvor der indgik tidligere behandlede patienter med HER2-muteret metastatisk ikke-småcellet lungekræft, viste en bekræftet objektiv responsrate på 54,9 procent, vurderet ved et uafhængigt review.

Resultatet viste, at:

  • Én patient (1,1 procent) opnåede komplet respons og 49 patienter (53,8 procent) opnåede delvist respons.
  • Der var en sygdomskontrolrate på 92,3 procent sammen med en reduktion i tumorstørrelse hos flertallet af forsøgsdeltagerne. 

Efter en medianopfølgning på 13,1 måneder var:

  • Medianvarigheden af ​​respons 9,3 måneder.
  • Median progressionsfri overlevelse 8,2 måneder.
  • Median samlet overlevelse 17,8 måneder.

3: Tidligere immunterapi mod højrisiko modermærkekræft

Immunterapi har efterhånden imponeret på mange kræftformer, herunder særligt modermærkekræft. Men indtil videre har immunterapier kun været godkendt til fremskredne stadier af modermærkekræft – ikke forebyggende mod tilbagefald (adjuverende). Det ser dog ud til at være ved at ændre sig.

De længeventede resultater fra fase III-studiet KEYNOTE-716, præsenteret på ESMO2021, viste nemlig, at behandling med Keytruda (pembrolizumab) efter operation forebygger tilbagefald betydeligt ved stadium IIB og IIC modermærkekræft. 

Indtil videre svarer forskellen på gruppen, der fik pembrolizumab, Fogh den, som fik placebo, til en relativ risikoreduktion på 35 procent, hvilket må siges at være en flot forskel efter bare 14,4 måneders opfølgning.

”Det er en rigtig god effekt, hvor patienter får nedsat deres risiko for tilbagefald markant. Det har været næste skridt og længe ventet. Behandlingen fanger de patienter med kræft, som er følsomme overfor PD1-antistoffet,” udtalte Inge Marie Svane til Onkologisk Tidsskrift. Hun er professor i klinisk cancer immunterapi og leder af det translationelle forskningscenter Center for Cancer Immunterapi (CCIT) på Herlev Universitetshospital.

Inge Marie Svane vurderede, at studiet på sigt vil føre til en ny og udvidet anbefaling af pembrolizumab, så den dækker stadium IIB og IIC modermærkekræft - også selvom der ikke er overlevelsesdata endnu. 

Pembrolizumab blev nemlig godkendt for tre år siden mod stadium III modermærkekræft uden at kunne fremlægge resultater på samlet overlevelse. Det vil muligvis gøre sig gældende igen. 

”Resultatet ligner, hvad vi også så i de studier, der ligger bag godkendelsen af bl.a. pembrolizumab mod stadium III modermærkekræft,” fastslog hun.  

De foreløbige resultater fra KEYNOTE-716 viste, at:

  • 11,1 procent (54 patienter) fik tilbagefald i pembrolizumab-gruppen, hvorimod det var 16,8 procent (82 patienter) i placebo-gruppen.
  • Tilbagefald med fjerne metastaser var næsten halveret i pembrolizumab-gruppen (23 tilfælde) versus placebo-gruppen (38 tilfælde).

4: Pembrolizumab fortsatte sejrsgangen mod livmoderhalskræft

Pembrolizumab kombineret med kemoterapi viste sig også overlegen i førstelinje mod metastatisk eller tilbagefalden livmoderhalskræft i fase III-studiet KEYNOTE-826, hvor behandlingen øgede overlevelsen markant uanset PD-1-udtryk – sammenlignet med kemoterapi med og uden bevacizumab.

Resultatet kan blive praksisændrende, vurderede overlæge Anja Ør Knudsen overfor Onkologisk Tidsskrift og fortalte, at immunterapi i første behandlingslinje har været længe ventet indenfor livmoderhalskræft, og nu er data her endelig. 

”Udbredelsen af immunterapi indenfor gynækologisk kræft er af flere grunde gået langsommere end ved andre kræftformer. Nu ser det ud til at kunne være på vej til både første og anden linje hos de mest syge. Det er noget, som kommer til at gavne bl.a. de mange unge kvinder, som får livmoderhalskræft,” udtalte Anja Ør Knudsen, uddannelsesansvarlig overlæge på Onkologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

En opfølgning på 24,4 måneder viste, at ved at tilføje pembrolizumab til kemoterapi reducerede det for den samlede patientgruppe: 

  • Risikoen for død med 33 procent
  • Sandsynligheden for sygdomsprogression eller død med 35 procent. 

Samtidig øgede det den foreløbige gennemsnitlige levetid med otte måneder.

Median samlet overlevelse er endnu ikke nået uanset PD-1-score, hvad er ret utroligt, konstaterede Anja Ør Knudsen.  

”Det er kun få år siden, at denne gruppe af patienter i gennemsnit kun levede et år efter diagnosen, og nu er median overlevelsen ikke engang nået efter 24 måneder. Det er rigtigt flotte og opmuntrende resultater,” udtalte Anja Ør Knudsen.

5: Kombination viste imponerende effekt på lungehindekræft

Immunterapien Opdivo (nivolumab), der tidligere med stor succes er blevet kombineret en forskellige behandlingstyper, demonstrerede nye imponerende og praksisændrende effekter i flere af de mange CheckMate-studier på ESMO2021. 

Bl.a. fik vi præsenteret en effekt af nivolumab kombineret med ipilimumab (Yervoy) på lungehindekræft, hvor udviklingen af den medicinske behandling ellers har været stillestående i mange år. De nye resultater peger mod en forbedring, der kan blive praksisændrende, konstaterede overlæge Jens Benn Sørensen.

Treårsdata fra fase II-studiet CheckMate 743 viser, at immunterapikombinationen forlænger overlevelsen betydeligt ved inoperabel lungehindekræft sammenlignet med kemoterapi. 

”Studiet viser en markant fordel med immunterapikombinationen. Overlevelsesgevinsten er stor i både absolutte og relative termer, hvilket er meget glædeligt. Det seneste behandlingsfremskridt kom i 2003, så det er velkomment, at der nu findes en ny og bedre behandling," udtalte Jens Benn Sørensen til Onkologisk Tidsskrift. Han er klinisk lektor og overlæge ved Rigshospitalets onkologiske afdeling. Han har ikke selv bidraget til studiet. 

Ved en median opfølgning på 35,5 måneder var den samlede overlevelse 18,1 måneder i immunterapiarmen versus 14,1 måneder i kemoterapiarmen. Det burde være nok til en praksisændring, vurderede Jens Benn Sørensen. 

”Ved en sygdom med en så dårlig prognose er reglen generelt, at det kræver minimum to måneders overlevelsesgevinst, før man kan godkende en ny behandling. Her er vi oppe på fire måneders forlænget overlevelse, så det er absolut et pænt resultat, som jeg håber og forventer bliver praksisændrende i Danmark,” udtalte Jens Benn Sørensen.

6: Nivolumab og kemo kan blive ny standard mod mave-spiserørskræft

Nivolumab havde også succes i kombination med kemoterapi i første linje mod mave- og spiserørskræft (GC/GEJC/EAC) med PD-L1 CPS ≥ 5, hvor kombinationen forlængede den samlede overlevelse i forhold til kemoterapi alene.

Det viste resultaterne fra fase III-studiet CheckMate 649.

Vi så de første resultater fra studiet på sidste års ESMO-kongres, og her var resultaterne også positive. Nu, 12 måneder senere og med en opfølgningstid på i alt 24 måneder, cementeres resultatet.  

For patienter, hvis tumorer har et PD-L1 med en kombineret positiv score (CPS) på 5 eller derover var den samlede medianoverlevelse 14,4 måneder i gruppen, der fik nivolumab-kemoterapi, mens overlevelsen var 11,1 måneder i gruppen, som kun fik kemoterapi. 

”Det er en markant forbedring og et rigtig fint resultat for denne patientgruppe. Det underbygger de første resultater fra studiet og taler for, at nivolumab kombineret med kemoterapi bliver ny standardbehandling,” udtalte Lene Bæksgaard Jensen. Hun er overlæge ved Onkologisk Klinik på Rigshospitalet.

Det europæiske lægemiddelagentur EMA’s udvalg for humanmedicin (CHMP) har netop anbefalet  kombinationen nivolumab plus kemoterapi som førstelinjebehandling af voksne patienter med HER2-negativ fremskreden eller metastastisk gastrisk cancer, GEJ-kræft eller esophageal adenokarcinom med en PD-L1 CPS ≥ 5.

Det sker på baggrund af resultater af CheckMate 649-studiet. 

”Vi forventer og håber, at det vil føre til en godkendelse til denne gruppe, og at det også bliver en behandlingsmulighed for danske patienter,” siger Lene Bæksgaard Jensen.  

Ser man på resultaterne for alle randomiserede patienter uanset PD-L1-niveau var der også en signifikant effekt af kombinationsbehandlingen. Her var den samlede overlevelse 13,8 måneder i den eksperimentelle arm og 11,6 måneder i kontrolarmen. Dog var der ingen signifikant forskel i behandlingseffekt for subgruppen af patienter med CPS mindre end 5. 

7: God effekt på hjernemetastaser

Der er blev ligesådan præsenteret betryggende resultater, der viste, at nivolumab i kombination med ipilimumab  har god effekt på hjernemetastaser – i hvert fald ved modermærkekræft.

De treårige resultater fra CheckMate 204 viste, at kombinationen var forbundet med en intrakraniel progressionsfri overlevelse (icPFS) på 54 procent og en samlet overlevelsesrate på 72 procent blandt 101 patienter med asymptomatiske hjernemetastaser, ved en minimumsopfølgning på 34 måneder.   

Hos 18 patienter med symptomatiske hjernemetastaser var 36-måneders icPFS 19 procent og OS 37 procent. 

8: Professor: Prostatakræft skal behandles aggressivt fra start

I en noget anden boldgade blev der præsenteret resultater, som understøttede en ny og mere aggressiv tilgang til metastatisk prostatakræft. Sygdommen bør behandles aggressivt med alle skyts fra første færd. Faktisk kan det kun gå for langsomt, konstaterede professor Andreas Røder ovenpå de nyeste data fra flere kliniske studier præsenteret på ESMO2021. 

Det drejer sig om triple-behandling med Zytiga (abirateron), kastrationsbehandling (ADT) plus kemoterapi mod nydiagnosticeret kastrationsfølsom metastatisk prostatakræft. 

”Der er ingen tvivl om, at der er landet en ny standard for behandling af nydiagnosticeret metastatisk prostatacancer, når vi lægger resultater fra studierne sammen (PEACE-1, ARCHES og TITAN, red.). Man må hurtigst muligt få sat gang i den regulatoriske proces, så kombinationsbehandlingen kan blive tilgængelig for danske patienter,” skrev Andreas Røder i en e-mail til Onkologisk Tidsskrift. Han er leder af Copenhagen Prostate Cancer Center på Rigshospitalet og professor på Københavns Universitet.   

Styrken ved at behandle aggressivt fra start, og lave en såkaldt maksimal androgenblokade med bl.a. abirateron, er, ifølge Andreas Røder, dokumenteret med det samlede billede fra en række studier, herunder PEACE-1 og STAMPEDE.

Når de to studier kobles med resultater fra fase III-studierne ARCHES og TITAN, peger det samlede billede mod, at det giver mening at behandle nydiagnosticeret metastatisk prostatakræft med alle kanoner fra start, bl.a. med én af de nye hormonagenter som abirateron. 

”Det samlede billede viser os, at aggressiv behandling fra start er bedre end at vente til sygdomsprogression,” konstaterede Andreas Røder. 

9: Aggressiv behandling af non-metastatisk prostatakræft

Den aggressive behandlingstilgang synes dog også at gælde for højrisiko ikke-metastatisk prostatakræft, som er undersøgt i STAMPEDE-studiet, vurderede Andreas Røder. 

Resultaterne fra STAMPEDE viser efter seks år, at mænd, der fik abirateron (plus prednisolon) i to år oveni standardbehandling med ADT, havde en forbedring i metastasefri overlevelse fra 69 procent til 82 procent; en forbedring i den samlede overlevelse fra 77 procent til 86 procent; og en forbedring i prostata kræftspecifik overlevelse fra 85 procent til 93 procent - sammenlignet med standardbehandling alene. 

”Om end abstractet har betydelige begrænsninger og ikke giver os et fuldt overblik over de undersøgte resultater, så antyder også dette studie, at der er en overlevelsesgevinst mod den anerkendte standard, som er hormonbehandling alene,” skrev Andreas Røder, der ikke havde mulighed for at se præsentationen.  

Abstraktet gav ikke et godt indblik i de udfordringer med bivirkninger behandlingen trods alt giver, konstaterede han.

”Generelt er det dog sådan, at overlevelsesfordelen klart overstiger bivirkningerne med den erfaring vi allerede har med lægemidlerne. Samlet må vi sige, at mere og mere data antyder, at vi med intensiveret hormonbehandling fra starten af enten alvorlig prostatacancer, subsidiært prostatacancer, der kan blive alvorligt, kan få en betragtelig gevinst for overlevelsen, hvilket er en fantastisk nyhed for kommende patienter, der kommer i denne vanskelig situation,” skrev han.   

10: KRAS-hæmmer udvider territoriet

Der var også plads til et kig ind i – hvad der umiddelbart ligner – fremtidens målrettede behandling af aggressive kræftformer, herunder solide kræftformer med KRAS-mutationer. 

Vi har tidligere set lovende responsrater fra fase 1/2-studier, hvor KRAS-hæmmere er blevet testet mod ikke-småcellet lungekræft og skjoldbruskkirtelkræft med KRAS-mutationen G12C. KRAS-hæmmeren sotorasib blev i foråret 2021 godkendt i USA mod ikke-småcellet lungekræft med den specifikke KRAS-mutation.

På dette års ESMO så vi resultater fra fase I/II-studiet KRYSTAL-1, hvor KRAS-hæmmeren adagrasib kombineret med cetuximab gav markante responsrater mod tungt forbehandlede tarmkræftpatienter med KRAS-G12C-mutationen.

I forsøget blev 32 patienter behandlet med adagrasib plus cetuximab, og for 28 af dem kunne effekten vurderes. Resultatet viste en responsrate på 43 procent. Til sammenligning var responsraten 22 procent hos de 45 patienter, som fik adagrasib alene.  

Det er ret flot resultat, da en KRAS-mutation er associeret med manglende respons på behandling med antistoffer rettet mod epidermal growth factor receptoren (EGFR), såsom cetuximab, og som normalt anvendes til behandling af tarmkræft. Ved at hæmme KRAS-mutationen håber man at kunne gøre tumor følsom for behandling med EGFR-antistoffer.

Derfor har man med KRYSTAL-1-studiet undersøgt effekten af adagrasib alene og af adagrasib sammen med EGFR-antistoffet cetuximab til behandling af tarmkræft.  

”Det ser ud til, at KRAS-hæmmeren er i stand til at skabe en følsomhed over for behandling med EGFR-antistof, som giver en synergistisk effekt. Det er meget få patienter at basere teorien på, og det er ikke en randomiseret undersøgelse, men resultaterne tyder på, at der er en højere responsrate hos patienter, som behandles med kombinationsterapi sammenlignet med patienter, som kun får KRAS-hæmmer,” udtalte Morten Ladekarl til Onkologisk Tidsskrift. Han er dr. med. og klinisk professor i onkologi ved Aalborg Universitet, og var ikke selv involveret i studiet.  

”En af fordelene ved målrettet behandling mod KRAS er, at vi allerede tester tarmkræftpatienter for KRAS-mutationer. Det kræver derfor ikke et nyt test-setup, og vi kan med det samme finde de patienter, som har denne specifikke mutation,” konstaterede han. 

Hos cirka 40 procent af tarmkræftpatienter er en KRAS-mutation den primære genetiske defekt i svulsten, som driver kræftsygdommen. Og den specifikke G12C-mutation forekommer hos tre-fire procent af alle tarmkræftpatienter. 

Fase III-studie på vej 

På baggrund af resultaterne af KRYSTAL-1 har man nu iværksat et fase III-studie, KRYSTAL-10, for at undersøge effekten af adagrasib plus cetuximab sammenlignet med kemoterapi som andenlinjebehandling af KRASG12C-muteret metastatisk tarmkræft.  

”Fase III-studiet kører kun i USA, og der er mange amerikanske centre med, som formentlig vil rekruttere hurtigt. Derfor håber jeg, at resultaterne kan komme danske patienter til gavn i løbet af få år. Indtil da mener jeg ikke det er en behandling, som vi kan tilbyde uden for protokol på baggrund af et fase I/II-studie med så få patienter,” sagde Morten Ladekarl og fortsatte: 

”Resultaterne af studiet er forbundet med stor usikkerhed. Dog er en responsrate på 43 procent i den høje ende, i forhold til hvad man normalt ser med eksperimentel, målrettet behandling hos patienter, som har modtaget flere standardbehandlinger, og det er forståeligt, at man er gået videre med et fase III-studium.” 

Spørgsmålet er, hvornår vi får fase III-resultaterne at se på én af årets kræftkongresser, for det ligner, at man er ved at lirke hul på en udfordring, der har præget onkologien i årtier – nemlig de aggressive KRAS-mutationer, som findes på tværs af kræftformer.

Emner: ESMO21

Del artiklen med dine venner